10月1日17時(shí)30分許，瑞典卡羅琳斯卡醫(yī)學(xué)院在斯德哥爾摩宣布，將2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予來(lái)自美國(guó)德克薩斯大學(xué)的詹姆斯·艾利森(James P Allison)和日本京都大學(xué)的本庶佑(Tasuku Honjo)兩位免疫學(xué)專(zhuān)家，他們將共享900萬(wàn)瑞典克朗(約合人民幣696萬(wàn)元)的獎(jiǎng)金。而這次他們摘下諾獎(jiǎng)的原因是“在抑制負(fù)向免疫調(diào)節(jié)機(jī)制的研究中發(fā)現(xiàn)了新癌癥療法(for their discovery of cancer therapy by inhibition of negative immune regulation.)。
為什么是他們摘下諾獎(jiǎng)?
癌癥每年導(dǎo)致數(shù)百萬(wàn)人死亡，是人類(lèi)面臨的最大健康挑戰(zhàn)之一。今年的諾貝爾獎(jiǎng)獲得者在多年的研究下，建立了一個(gè)全新的癌癥治療方法：通過(guò)本來(lái)就有的免疫系統(tǒng)來(lái)抗擊癌癥。詹姆斯·艾利森所研究的是一種蛋白質(zhì)(CTLA-4)，他首次在動(dòng)物模型上證明了這種蛋白質(zhì)對(duì)于免疫系統(tǒng)具有強(qiáng)烈抑制作用。他意識(shí)到如果把這個(gè)“剎車(chē)片”進(jìn)行抑制，將可能釋放我們身體免疫細(xì)胞對(duì)癌細(xì)胞發(fā)起攻擊的潛力。在此研究理論上，他發(fā)展出一套全新的癌癥診療方案。2011年，美國(guó)FDA批準(zhǔn)基于該機(jī)理的第一款癌癥免疫藥物伊匹單抗(ipilimumab，用于治療黑色素瘤)上市。
與此同時(shí)，本庶佑在免疫T細(xì)胞表面發(fā)現(xiàn)了一種蛋白質(zhì)(PD-1)，在對(duì)其功能進(jìn)行了細(xì)致研究之后發(fā)現(xiàn)，這種蛋白質(zhì)同樣對(duì)人體免疫系統(tǒng)具有抑制作用，也是一塊免疫系統(tǒng)的“剎車(chē)片”，只是作用的機(jī)制有所不同。2014年，基于他的發(fā)現(xiàn)建立的癌癥療法PD-1抗體Pembrolizumab(派姆單抗，Keytruda)通過(guò)FDA批準(zhǔn)上市，除了在黑色素瘤上的出色表現(xiàn)，其他實(shí)體瘤的治療效果也表現(xiàn)不俗。
這兩位科學(xué)家的研究，極大地推動(dòng)了腫瘤與免疫領(lǐng)域的進(jìn)步，并且促使癌癥治療新的藥物面世。
我們的免疫防御能參與癌癥治療嗎?
癌癥包括許多不同的疾病，但共同的特征在于異常細(xì)胞不受控制的增殖并且具有擴(kuò)散到健康器官和組織的能力。手術(shù)，放射治療和化學(xué)治療等是癌癥的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，其中一些已被授予諾貝爾獎(jiǎng)。包括用于前列腺癌的激素治療法(Huggins，1966)，化學(xué)療法(Elion和Hitchins，1988)和用于治療白血病的骨髓移植(Thomas 1990)。然而，對(duì)于晚期癌癥至今仍然缺乏有效的治療手段，因此迫切需要新的治療策略。 圖片來(lái)源：https://pixabay.com/zh/免疫系統(tǒng)-血液細(xì)胞-病毒-防御-輔助細(xì)胞-t-細(xì)胞-疾病-流感-1132182/
19世紀(jì)末，美國(guó)骨科醫(yī)生William Coley意外的發(fā)現(xiàn)手術(shù)后感染釀膿鏈球菌病人的癌癥出現(xiàn)了緩解，第一次打開(kāi)了免疫療法治療癌癥的大門(mén)。因此當(dāng)時(shí)出現(xiàn)了這樣的概念：即激活免疫系統(tǒng)或許可能是攻擊腫瘤細(xì)胞的策略。有科學(xué)家嘗試用細(xì)菌感染病人來(lái)激活免疫防御，但效果十分有限。人們逐漸意識(shí)到，我們對(duì)于自身的免疫系統(tǒng)抑制機(jī)制還缺乏足夠了解。于是，很多科學(xué)家開(kāi)始投身到與之相關(guān)的基礎(chǔ)研究中，大量的研究工作慢慢勾勒出人體免疫系統(tǒng)的基本調(diào)節(jié)機(jī)制，并揭示了免疫系統(tǒng)識(shí)別癌細(xì)胞的原理。
免疫系統(tǒng)中的“剎車(chē)”分子
人體免疫系統(tǒng)的基本特性是區(qū)分“自我”和“非自我”，以便入侵的細(xì)菌、病毒和其他危險(xiǎn)可以被識(shí)別和消除。白細(xì)胞之一的T細(xì)胞是這一防御的關(guān)鍵參與者。T細(xì)胞表面表達(dá)有與識(shí)別“非自我”的物質(zhì)結(jié)合的受體，并且這種相互作用能夠觸發(fā)免疫監(jiān)視來(lái)防御入侵者，類(lèi)似“油門(mén)”與“剎車(chē)”。被稱(chēng)為“檢查點(diǎn)阻斷劑”的藥物可以松開(kāi)剎車(chē)踩油門(mén)，讓T細(xì)胞與腫瘤作戰(zhàn)。免疫監(jiān)視能夠識(shí)別、殺傷并及時(shí)清除體內(nèi)突變細(xì)胞，防止腫瘤發(fā)生。人體免疫系統(tǒng)中主要的“抗癌戰(zhàn)士”稱(chēng)為“T細(xì)胞”，其表面有不同功能的受體，PD-1是其中的關(guān)鍵，作為一種細(xì)胞膜蛋白受體，正常情況下其功能是抑制T細(xì)胞的激活，這是免疫系統(tǒng)的一種正常的自穩(wěn)機(jī)制。
許多科學(xué)家為這項(xiàng)重要的基礎(chǔ)研究作出了貢獻(xiàn)，并確認(rèn)了其他抑制免疫激活的蛋白質(zhì)，這些蛋白同樣對(duì)T細(xì)胞激活起抑制作用。“油門(mén)”和“剎車(chē)”之間的復(fù)雜平衡是健康狀態(tài)的必要條件。它能確保免疫系統(tǒng)參與對(duì)外來(lái)微生物的攻擊，同時(shí)避免可能導(dǎo)致健康細(xì)胞和組織的自身免疫破壞的過(guò)度激活(過(guò)敏)。但狡猾的癌細(xì)胞會(huì)產(chǎn)生一些偽裝，比如癌細(xì)胞表面會(huì)分泌一些糖蛋白或者黏多糖，作為“剎車(chē)”阻礙T細(xì)胞激活，躲過(guò)免疫系統(tǒng)的監(jiān)視，最后不受控制的增殖。更糟糕的是不同種類(lèi)的癌細(xì)胞被識(shí)別出來(lái)的難易程度不同。
免疫治療為什么是癌癥治療新篇章?
簡(jiǎn)單來(lái)說(shuō)，免疫治療能夠?yàn)榘┌Y標(biāo)準(zhǔn)治療無(wú)效的晚期患者提供新的治療方案，并且部分的患者效果十分良好。免疫藥物的作用對(duì)象不是直接的癌細(xì)胞，而是免疫細(xì)胞。這類(lèi)藥物通過(guò)激活針對(duì)癌細(xì)胞的免疫系統(tǒng)，然后讓大量活躍的免疫細(xì)胞成為真正的抗癌武器，完成使命。目前上市的PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑和CTLA4抑制劑都是如此。
響應(yīng)免疫療法的患者，有很大機(jī)會(huì)高質(zhì)量長(zhǎng)期存活。在黑色素瘤，晚期非小細(xì)胞肺癌，腎癌，兒童急淋白血病等患者中，免疫療法都制造出了一批“超級(jí)幸存者”，將被判死刑的晚期癌癥患者從死亡線拉回，一旦藥物治療產(chǎn)生效果，能夠?qū)崿F(xiàn)較長(zhǎng)時(shí)間不復(fù)發(fā)、不進(jìn)展、且有機(jī)會(huì)實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期帶瘤生存。
繞不開(kāi)的魏則西事件：免疫治療還有很多待解決的問(wèn)題
魏則西事件把免疫治療以負(fù)面方式推向大眾視野，讓免疫治療的一系列亂象被置于輿論的聚光燈下：過(guò)分夸大的療效、未經(jīng)批準(zhǔn)的臨床治療、胡亂收取的高昂費(fèi)用。由于目前缺乏具體監(jiān)管措施在免疫細(xì)胞治療領(lǐng)域，有一些機(jī)構(gòu)在缺少大規(guī)模、正規(guī)的臨床試驗(yàn)的情況下，直接就開(kāi)始收費(fèi)、推廣未經(jīng)批準(zhǔn)的臨床治療。
目前主要的免疫治療有幾種方法。首先是對(duì) T 細(xì)胞免疫檢查點(diǎn)的調(diào)控，如用抗體阻斷 CTLA-4 以及 PD-1 通路，其具有廣譜效應(yīng)可以治療多種癌癥。第二種療法是 CAR-T 細(xì)胞免疫治療，CAR-T 治療最成功的例子是對(duì)血液腫瘤方面的治療。第三種是體外激活(Tumor-infiltrating Lymphocytes , TIL)，該方法主要是從腫瘤患者的腫瘤組織中提取出腫瘤環(huán)境中被抑制的免疫細(xì)胞，將其在體外進(jìn)行培養(yǎng)，從而能夠?qū)⑵渲匦录せ?，然后再回輸回患者體內(nèi)，這種方法對(duì)腫瘤患者有一些治療效果，但是還處于臨床研究階段。
即使目前上市的PD-1抑制劑、PD-L1抑制劑和CTLA4抑制劑，也并非完美的藥物，因?yàn)樽饔玫氖侨梭w免疫系統(tǒng)，需要等待產(chǎn)生作用的時(shí)間較長(zhǎng)，并且對(duì)于晚期癌癥患者來(lái)說(shuō)身體能否承受副作用也是一個(gè)問(wèn)題。
寫(xiě)在最后的話
筆者在去年的諾獎(jiǎng)拾遺文章里就已經(jīng)大膽預(yù)測(cè)過(guò)，PD-1/PD-L1應(yīng)該是未來(lái)諾獎(jiǎng)得主，今年獲獎(jiǎng)一點(diǎn)也不突兀，只是感嘆這次的獲獎(jiǎng)名單里，是否少了一位華人科學(xué)家的身影?當(dāng)然，每一個(gè)科研成果，都是無(wú)數(shù)科研工作者辛苦的工作所累積出來(lái)的。一個(gè)成熟的理論，一個(gè)諾貝爾獎(jiǎng)級(jí)別的研究，從無(wú)到有，是需要許許多多論文來(lái)一點(diǎn)點(diǎn)論證探討的，這些在舞臺(tái)背后的科研工作者，最后誰(shuí)能站到前臺(tái)，享受鮮花榮譽(yù)和掌聲，還是依然交給神秘的諾貝爾獎(jiǎng)評(píng)審們來(lái)商量思考吧。
