近期，接二連三有公眾人物因癌癥突然離世，令人扼腕的同時也引發(fā)熱議：我們該如何更早地發(fā)現(xiàn)癌癥，從而獲得盡早治療的機會?

根據(jù)《全球癌癥報告》顯示，2018年全球預(yù)計新增1810萬例癌癥病例，死亡人數(shù)達(dá)960萬。而在中國，癌癥已成為中國城市居民的頭號殺手。目前，我國癌癥發(fā)病率接近世界平均水平，但死亡率高于世界水平。世界衛(wèi)生組織專家認(rèn)為，早診早治是關(guān)鍵。

近日，中科院院士、南京大學(xué)化學(xué)化工學(xué)院陳洪淵教授團(tuán)隊，在國際上率先實現(xiàn)了在納秒及納米尺度上對單個活細(xì)胞內(nèi)生物分子化學(xué)反應(yīng)過程的分析工作，可精準(zhǔn)測量單個細(xì)胞內(nèi)分子的動態(tài)變化。也就是說，有望對早期病變細(xì)胞進(jìn)行檢測，剝開癌細(xì)胞的“畫皮”，從而去幫助臨床大夫進(jìn)行診療。相關(guān)研究發(fā)表在《美國科學(xué)院院報》等一系列國際一流刊物上。

“看穿”細(xì)胞內(nèi)分子的細(xì)微變化

如果把人體內(nèi)的細(xì)胞比作廣場上的許多人，表面上看起來他們都很正常，但是其中有些人的內(nèi)心已經(jīng)起了變化，就像是一群“潛伏者”，一旦時機成熟，就會興風(fēng)作浪。

癌癥等疾病在早期時，人體不會有任何癥狀，如果按照一般的檢測手段，相當(dāng)于從外觀的角度，透視或放大人體組織器官，很難“看穿”細(xì)胞內(nèi)分子的細(xì)微變化。

一直以來，科學(xué)家苦苦尋找能在早期辨別出這些“潛伏者”的有效方法。從上世紀(jì)80年代起，依靠科學(xué)儀器對細(xì)胞內(nèi)的分子變化情況進(jìn)行精準(zhǔn)探測，并用化學(xué)分析的方法得出判斷結(jié)果，逐漸成為一種全新的檢測手段。

“就像一個人，我們不僅要了解他的容貌、身高、體重，還要了解他的性格。”研究團(tuán)隊的主要成員之一、南京大學(xué)江德臣教授打了個比方。

“人是由細(xì)胞組成的，其中有復(fù)雜的變化過程，我們希望從源頭追究細(xì)胞中的各種化學(xué)反應(yīng)。”陳洪淵說，癌細(xì)胞是善于偽裝自己的，這個儀器可以在細(xì)胞病變的最早期，對正常細(xì)胞和病變細(xì)胞進(jìn)行有效的識別，以做出一些有價值的判斷。

這個方法的基本原理就是用納米尺寸大小的探針，深入到單個活細(xì)胞中，利用探針表面的識別物或輸送進(jìn)去的檢測試劑去尋找特定的分子，“就像在一群人當(dāng)中尋找穿紅色衣服的人”，江德臣說。

在南京大學(xué)生命分析化學(xué)國家重點實驗室，科技日報記者看到，這套“單細(xì)胞高時空分辨分子動態(tài)分析系統(tǒng)”，由諸多分析模塊相接組合，占據(jù)了一整間約120平米的實驗室。“我們這套測量系統(tǒng)通過綜合電化學(xué)、光學(xué)、質(zhì)譜檢測手段，可以探知細(xì)胞內(nèi)的化學(xué)變化。你可以把它看作是‘化學(xué)顯微鏡’‘細(xì)胞放大鏡’，它可以給各種細(xì)胞貼上分子標(biāo)簽。”陳洪淵介紹到，我們要從實驗觀測到的結(jié)果，想方設(shè)法剝開癌細(xì)胞的“畫皮”，從而去幫助臨床大夫進(jìn)行診療。

納米管中流過十億分之一的小水珠

科學(xué)研究發(fā)現(xiàn)，任何物質(zhì)都是由極微小的粒子及分子組成的, 細(xì)胞也不例外。這些微小顆粒分為細(xì)胞器、囊泡和分子。其中，細(xì)胞器中的化學(xué)變化支配著細(xì)胞的很多活動。

一般來說，細(xì)胞的平均直徑在10—30微米之間，而一個細(xì)胞器的直徑僅為50—100納米。想要在如此小的尺度上對其包含的分子進(jìn)行化學(xué)反應(yīng)的檢測，可以說極為困難。

“我們設(shè)計的納米探針，根據(jù)檢測目標(biāo)物的不同，會在探針上修飾不同的識別物，可以特征性地去識別一些分子。”陳洪淵介紹說，這就可以獲取被檢測區(qū)間中更加詳實的分子信息。

為了實現(xiàn)對于復(fù)雜生物分子的檢測，科研人員則把對應(yīng)的檢測試劑輸送到細(xì)胞中。向細(xì)胞內(nèi)如此狹小的空間進(jìn)行精準(zhǔn)、定量地物質(zhì)輸運是一個難題，此前也沒有成熟的技術(shù)可供借鑒。

經(jīng)過多次研討，項目組利用“溶液可在電場作用下，在納米管中流動”的原理，實現(xiàn)了將這些試劑通過探針定向輸運到細(xì)胞內(nèi)的指定位置。

由于輸運溶液的體積只有“飛升”，即僅相當(dāng)于一滴水的十億分之一，該采用多大電壓?如何觀測這樣微小的液滴?研究團(tuán)隊在設(shè)計好實驗方案的基礎(chǔ)上，又查閱了大量的資料，通過反復(fù)的實驗論證，終于在多次反復(fù)實驗后穩(wěn)定地獲得了從納米毛細(xì)管內(nèi)精準(zhǔn)排出的液體。并在此基礎(chǔ)上，進(jìn)一步優(yōu)化實驗參數(shù)，使之在分析時不會干擾細(xì)胞自身的活性。

相當(dāng)于在細(xì)胞里做一次化學(xué)實驗

目前，國際上的相關(guān)檢測通常做到200納米級分辨的觀測。而陳洪淵團(tuán)隊實現(xiàn)了50納米級分子化學(xué)反應(yīng)的分析工作。

“我們成功地實現(xiàn)了將‘飛升’體積的分析溶液輸運到目標(biāo)區(qū)域，并在國際上率先實現(xiàn)了對單個細(xì)胞器中蛋白活性的定量電化學(xué)分析。”江德臣介紹說，這項研究的先進(jìn)性在于提高了單細(xì)胞分析的空間識別能力，就好比原來拍一個東西得到的照片是512×512像素，現(xiàn)在發(fā)明了可拍攝更高像素(如2048×2048)的工具，可以看得更加清楚。

在上世紀(jì)80年代，陳洪淵就開始探索針對生命分析時空分辨的方法、技術(shù)和裝置。進(jìn)入21世紀(jì)后，他帶領(lǐng)的團(tuán)隊在之前的基礎(chǔ)上，開始對生命活動過程中的分子含量及其變化進(jìn)行探測，開拓生命分析化學(xué)研究新領(lǐng)域。

“一個細(xì)胞就是一個小宇宙。”在一般人看來，細(xì)胞是小到極致，宇宙是大到極致，而在陳洪淵看來，小與大是一個辯證的概念。把細(xì)胞看成一個大東西以后，所有宏觀上的工具便都可以運用于此。所需要做的只是把工具做小，和細(xì)胞匹配。

目前，人類對于細(xì)胞分子的檢測手段也日益豐富，除了這種“單細(xì)胞高時空分辨分子動態(tài)分析系統(tǒng)”之外，還有一種超分辨顯微鏡也獲得長足發(fā)展。

“兩者都可以實現(xiàn)對好細(xì)胞和壞細(xì)胞的區(qū)分。細(xì)胞中的分子信息包含物理信息(如分布及其含量等)和化學(xué)信息(如氧化/還原活性及動力學(xué)參數(shù)等)，這些信息都是評估細(xì)胞的重要參數(shù)。超分辨顯微鏡是基于熒光或者其他光學(xué)檢測手段，主要實現(xiàn)對生物分子的分布、含量等物理信息的讀取，空間分辨率已達(dá)10nm(納米)。我們的儀器特點在于對細(xì)胞內(nèi)分子的化學(xué)信息的獲取。同時，我們綜合了電化學(xué)、光學(xué)和質(zhì)譜的信息，獲取的信息量比超分辨顯微鏡會更加豐富一些。”陳洪淵說，我們的儀器和超分辨顯微鏡各有所長，互為補充。

目前，陳洪淵團(tuán)隊的研究還在不斷探索深入中。據(jù)介紹，團(tuán)隊目前正在研究通過儀器獲取單個活細(xì)胞內(nèi)多種“標(biāo)志物”動態(tài)變化的分子測量系統(tǒng)，實現(xiàn)對單個循環(huán)腫瘤細(xì)胞中多種癌癥“標(biāo)志物”的檢測，解決當(dāng)前單一“標(biāo)志物”可信度低的問題。

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