近日，來自西雅圖華盛頓大學(xué)和斯坦福大學(xué)的科學(xué)家首次實現(xiàn)從頭設(shè)計合成一個蛋白抗癌藥物，一種細胞因子IL-2的類似物Neo-2/15。Neo-2/15與人類IL-2只有14%的氨基酸序列相同，但卻保留了IL-2的大部分功能，只是去除了可能造成毒副作用的結(jié)合CD25的能力。在結(jié)腸癌和黑色素瘤的小鼠模型中，Neo-2/15強烈抑制腫瘤生長，甚至在一些小鼠中完全消滅了腫瘤，治療效果比天然的IL-2還要好。相關(guān)論文發(fā)表在《自然》雜志上。
IL-2在免疫學(xué)中十分重要：它是第一個被克隆的Ⅰ型細胞因子，也是第一個解出受體結(jié)構(gòu)的短鏈Ⅰ型細胞因子，還是第一個被發(fā)現(xiàn)通過特定的高親和力受體發(fā)揮作用的細胞因子。此外，IL-2還是第一種有效的癌癥免疫療法。在1984年11月，一位轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者開始接受大劑量IL-2治療，數(shù)月后，她全身的腫瘤都消失了。不過在這次試驗中，IL-2也顯示出了很強的毒副作用,包括誘發(fā)廣泛的毛細血管滲漏綜合征，導(dǎo)致肺間質(zhì)浸潤，患者體重明顯增加等,這些毒副作用很大的限制了IL-2的使用。
為此，許多科學(xué)家試圖改造IL-2的結(jié)構(gòu)。要改造一個蛋白，通常的做法是讓天然的蛋白隨機突變，直到找到具有合適特性的突變蛋白，但成功率過低。在本研究中，研究人員使用X線晶體衍射的方法獲得了IL-2和它的受體結(jié)合形成的復(fù)合物的結(jié)構(gòu)，仔細分析了IL-2與IL-2受體α、β和γ亞基間的相互作用。利用這些數(shù)據(jù)，研究人員設(shè)計出了40種只與β亞基和γ亞基作用，而不結(jié)合α亞基的IL-2類似物，通過進一步的合成測試和結(jié)構(gòu)微調(diào)，最終獲得了與IL-2受體親和力最強的Neo-2/15。
穩(wěn)定性上，Neo-2/15在80℃孵育2小時后，仍能和人類IL-2受體結(jié)合。即使在95℃孵育1小時后，Neo-2/15也能有效促進T細胞生存。在同樣條件下，天然的IL-2則會變性失活。在免疫原性方面,研究人員分別給健康小鼠和荷瘤小鼠每天連續(xù)注射Neo-2/15，沒有檢測到任何針對Neo-2/15的抗體。在動物試驗中，研究人員用結(jié)腸癌和黑色素瘤的小鼠模型測試了Neo-2/15的治療效果。相比IL-2，Neo-2/15更為有效的抑制了腫瘤生長，甚至讓4只(共10只)黑色素瘤模型小鼠沒長出腫瘤。
“30年來，人們一直在嘗試改造IL-2，使其更安全、更有效，但由于天然的蛋白質(zhì)往往不太穩(wěn)定，很難做到這一點，”論文的第一作者Silva說，“Neo-2/15非常小，非常穩(wěn)定。因為我們從頭開始設(shè)計它，我們了解它的所有部分，我們可以繼續(xù)改進它，使它更加穩(wěn)定，活性更強。”
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